[經(jīng)驗] 五酯膠囊對他克莫司血藥濃度影響的分析

原標(biāo)題：五酯膠囊(片)對他克莫司血藥濃度及藥動學(xué)參數(shù)影響的Meta分析

他克莫司(FK506)是一種強效免疫抑制劑，其免疫抑制作用顯著強于環(huán)孢素A，而毒副作用相對較輕，目前已廣泛用于各種器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療。然而治療窗窄、藥動學(xué)個體差異大，生物利用度為5%～67%(平均27%)，一直是困擾該藥臨床用藥的難題。同時其價格昂貴，使其使用受限。五酯膠囊(片)是由木蘭科植物華中五味子果實中提取的木脂素衍生物精制而成，主要成分是五味子甲素，同時含有一定量的五味子乙素和五味子丙素。是一種肝細(xì)胞損傷保護(hù)劑，可以改善肝細(xì)胞代謝，輔助治療各種類型的肝損傷。既往的研究和臨床實踐發(fā)現(xiàn)五酯膠囊(片)可以提高FK506的血藥濃度和生物利用度。為此，本文通過系統(tǒng)評價五酯膠囊(片)與FK506合用的.有效性和安全性，以期為其臨床應(yīng)用提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法 略

2 結(jié)果

對FK506血藥濃度的影響 (1)1個月FK506血藥濃度固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，4個RCT 1個月后的試驗組血藥濃度明顯高于對照組，異質(zhì)性分析I2=0，見圖1。(2)3個月FK506血藥濃度http://www.lotusphilosophies.com固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，5個RCT 3個月后的試驗組血藥濃度明顯高于對照組，異質(zhì)性分析I2=27，有較小的異質(zhì)性，見圖1。

2.4.2 對FK506服用劑量的影響 (1)1個月FK506劑量固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，4個RCT 1個月后的試驗組FK506服用量明顯低于對照組。異質(zhì)性分析I2=7，有較小的異質(zhì)性，見圖2。(2)3個月FK506劑量固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，5個RCT 3個月后的試驗組FK506服用量明顯低于對照組。異質(zhì)性分析I2=42，存在較大的異質(zhì)性，見圖2。

2.4.3 藥代動力學(xué)參數(shù) (1)Cmax 3個RCT隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗組FK506 Cmax明顯高于對照組，見圖3。加服五酯膠囊(片)可增大FK506的峰濃度。異質(zhì)性分析，I2=53%，異質(zhì)性較大的原因可能在于，其中2個RCT同為腎移植患者，服用五酯片，二者無異質(zhì)性，I2=0；另一個RCT為健康受試者，服用五酯膠囊。(2)AUC0-12h 3個RCT固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗組FK506 AUC0-12h明顯大于對照組，見圖3。異質(zhì)性分析I2=0。(3)tmax 3個RCT tmax固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗組達(dá)峰時間與對照組相比明顯滯后，見圖3。異質(zhì)性分析I2=0。

2.5 發(fā)表偏倚評價 漏斗圖分析結(jié)果顯示，研究分布基本對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，其原因可能與納入試驗的樣本量小或納入研究方法學(xué)質(zhì)量欠佳有關(guān)，見圖4。

3 討論

FK506主要通過腸黏膜上皮細(xì)胞P糖蛋白轉(zhuǎn)運，在肝內(nèi)由肝臟細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)亞家族CYP3A代謝、分解，代謝產(chǎn)物通過膽汁和糞便排出。任何影響藥物腸道吸收及CYP3A酶代謝的藥物均能影響FK506的血藥濃度。五酯片和五酯膠囊兩種劑型均采用南五味子(亦稱華中五味子)經(jīng)醇提法制備的有效成分混合物，五酯片采用五味子酯甲(Schisantherin A)，每片含7.5mg；五酯膠囊采用五味子甲素(deoxyschizandrin)，每片含11.25mg；作為質(zhì)控成分。Iwata等在體外以人肝微粒體系統(tǒng)研究了五味子7種不同萃取物對CYP3A4的抑制作用，發(fā)現(xiàn)五味子酯甲素強烈抑制CYP3A4的活性。五酯膠囊或五酯片能明顯提高FK506的血藥濃度，其機(jī)制可能與抑制CYP3A的活性和抑制P糖蛋白的轉(zhuǎn)運功能有關(guān)。五酯膠囊(片)通過抑制FK506在肝臟或小腸的代謝，提高藥物吸收率，從而增加FK506的生物利用度，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

文獻(xiàn)研究結(jié)果表明，試驗組服用五酯膠囊后，對腎功能無明顯損害，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；但試驗組的肝功能亦有所改善，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。張曉君等將五酯膠囊應(yīng)用于肝移植術(shù)后服用FK506患者，隨訪期間急性排斥反應(yīng)發(fā)生率沒有增加，肝腎功能保持穩(wěn)定。劉龍山、聶峰等將五酯片應(yīng)用于腎移植患者，兩組術(shù)后1、3、6個月及1年復(fù)查移植腎功能、肝功能，損害發(fā)病率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這些研究結(jié)果說明五酯膠囊(片)與FK506合用后不會對肝腎功能造成損失，至于是否有保護(hù)作用，尚待臨床大量的研究數(shù)據(jù)證實。

五酯膠囊(片)可明顯升高FK506血濃度，提高其生物利用度，從而可使移植受者服用FK506的劑量顯著減少，可作為一種節(jié)省FK506昂貴費用的方法。五酯膠囊(片)和FK506合用，不僅有助于提高移植(人/移植物)存活率，也可大大減輕患者和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有現(xiàn)實的社會意義和巨大的經(jīng)濟(jì)效益。

此次研究納入文獻(xiàn)均為國內(nèi)發(fā)表，但多數(shù)研究隨機(jī)方法不明確，分配隱藏不詳，盲法不詳。樣本量偏小，經(jīng)漏斗圖分析提示可能存在發(fā)表性偏倚�，F(xiàn)有證據(jù)表明，五酯膠囊(片)與FK506合用為臨床器官移植安全、有效方案。受限于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，上述結(jié)論尚需今后開展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗證。

來源：《解放軍藥學(xué)學(xué)報》

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