淺談對肝臟免疫學的認識

摘  要：肝臟是人體重要的器官之一，而肝臟免疫學亦成了臨床醫(yī)學的重要分支。該文從嚴重威脅人類生命健康和生活質(zhì)量的乙肝病毒以及逐步被重視的肝臟移植兩方面入手，闡述了乙肝免疫治療中的相關(guān)事項，以及肝臟移植中免疫學的重要性。

關(guān)鍵字：免疫學  肝臟  乙肝病毒  肝臟移植

免疫學稱得上是生命科學發(fā)展的前沿學科，其發(fā)展日新月異，現(xiàn)已成為一門獨立的學科，并廣泛滲透到其他基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學的領域之中。而肝臟疾病的診斷和治療是目前臨床面臨的重要問題之一 ,不斷提高肝臟疾病免疫學診療的質(zhì)量 ,可為臨床提供必要的診療指標 。下面筆者就從普遍存在的乙肝病毒和肝臟移植著手，談一談對有關(guān)免疫學的認識。

一、乙肝免疫治療之相關(guān)事項

乙肝病毒在全球有將近4億的感染者，每年發(fā)生與乙肝相關(guān)的肝硬化和肝癌而導致的死亡人數(shù)在一百萬以上，其數(shù)目駭人聽聞�，F(xiàn)階段，對乙肝病毒理想的治療方法應該是激活足夠的免疫細胞，盡可能減少肝細胞的損傷，并能中止這種持續(xù)的感染。免疫治療前患者體內(nèi)抗原與前體DC系統(tǒng)的親和積處于平衡改造狀態(tài)，平衡常數(shù)L1q1L2q2＝K，假設從體外補給A的替代物對患者進行治療，其濃度為△X，免疫治療效果C的增加濃度為N。由于B的群體中個體的親和力呈正態(tài)分布，所以認為B數(shù)量的減小倍數(shù)等于平均親和力的減小倍數(shù)，假設C的生理流量不受影響，q1不變，那么，N＝L2{1-[L1/（L1＋△X）]1/2},當L1越小, 由于L1q1L2q2＝K，所以L2越大，并且當△X越大時，N越大。所以免疫治療要大劑量給藥，同時大劑量給藥活化勢越大，活化速度也就越大。免疫治療需先降低血液中HBV-DNA水平，所以有必要使用核苷類似物使L1減小，同時為了加速L2的增大，可能有使用免疫或血液系統(tǒng)興奮劑的必要。又成熟DC數(shù)量＝N×發(fā)生體積，所以有靜脈給藥或者多點皮下給藥的必要。在慢性乙肝病人體內(nèi)，由于存在靜息活化平衡常數(shù)，那么在抗原濃度和親和力相同的情況下，前體DC的濃度和親和力之積為定值。前體DC濃度越大，親和力越小，此時給藥的途徑的區(qū)別大大縮小。

乙肝病毒的各種抗原都對促進細胞免疫和體液免疫有作用。拉米夫定能使乙肝病毒各種抗原的表達都有不同程度的降低，從而能降低抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）；乙肝病毒能通過提高腫瘤壞死因子相關(guān)的調(diào)亡誘導受體和死亡受體4的表達而增強腫瘤壞死因子相關(guān)的調(diào)亡誘導配體毒性，人肝細胞中HBV復制水平升高能增強腫瘤壞死因子相關(guān)的調(diào)亡誘導配體誘導的調(diào)亡；HBV感染時肝細胞可強表達CD95L和CD95，相互作用可引起肝細胞調(diào)亡。所以拉米夫定的使用能減少肝細胞的調(diào)亡。拉米夫定治療還能降低淋巴細胞的調(diào)亡敏感性，并且拉米夫定不會妨礙免疫系統(tǒng)對乙肝病毒的成功清除。在治療的過程中可以有選擇地予以護肝防纖維化治療。

持續(xù)存在的乙肝病毒抗原對其敏感的前體DC持續(xù)的反向選擇，使得這些前體DC不能在同一段時間內(nèi)積累，繼而使得二者相互作用后產(chǎn)生的成熟的活化的DC不能在同一段時間內(nèi)積累，以致不能同時產(chǎn)生足夠的CTL細胞進行有效的控制被感染的肝細胞的作用。所以有必要提前降低病人細胞外液中慢性乙肝抗原的含量，以減小它們的反向選擇作用。自然界中生物對有限的資源同樣存在著相互的競爭。各種免疫細胞以及它們的亞群之間均存在著相互的競爭和抑制作用，如T細胞、NK和NKT細胞之間以及它們亞群之間的相互競爭。人體各種前體DC細胞亞群之間也同樣可能存在不同種群之間的相互競爭。乙肝病毒抗原系統(tǒng)對對其敏感的前體DC持續(xù)的反向選擇，使得這些敏感的前體DC減少，進而使得它對其它前體DC細胞的抑制作用減弱，其它的前體DC細胞數(shù)量就會增加，進而增強了它們對對乙肝病毒抗原系統(tǒng)敏感的前體DC細胞的抑制作用，使其恢復感染前的速度減小和能恢復的數(shù)量減少。同樣，被感染的肝細胞也會持續(xù)的反向選擇對其敏感的CTL細胞而使其數(shù)量減少，其它CTL細胞的數(shù)量將會增加，它們的抑制作用也會抑制乙肝病毒特異性CTL的恢復。為了增加對乙肝病毒敏感的前體DC的恢復速度，增大其能恢復的數(shù)量；同樣也為了特異性抗乙肝病毒的前途CTL細胞的恢復，有必要解除這種持續(xù)的抑制作用。另外，外周血中被感染的DC細胞低水平表達MHC和共刺激分子，使得它們在與乙肝病毒特異性的T細胞群作用時，誘導活化的T細胞的比例將下降，而耐受和調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生的比例將升高。要解決這些錯綜復雜的局面，必須對免疫系統(tǒng)重新進行一次格式化。

二、肝臟移植免疫學之相關(guān)事項

現(xiàn)代器官移植是建立在移植免疫學基礎之上的，移植免疫學研究的每一個進展都推動了器官移植的發(fā)展。目前，隨著現(xiàn)代移植免疫學的飛躍進步，以外科技術(shù)、器官保存、圍手術(shù)期處理為基礎的肝臟移植技術(shù)日趨成熟。世界肝臟移植總例數(shù)已超過13萬例,目前以每年1萬多例的速度遞增，肝移植排在腎臟移植手術(shù)之后的所有器官移植的第二位,術(shù)后患者最長生存時間已超過30年。然而，盡管移植肝一年存活率可以達到80-90%，但是其中60-80%的移植物發(fā)生了急性排斥反應，慢性排斥反應的發(fā)生率也高達10%。急性排斥反應是移植病人再次發(fā)病入院的主要原因，而慢性排斥反應患者則需要再次肝移植。

在肝移植中供受體選配可以不如其它同種器官移植那樣嚴格，臨床上一般仍作細胞抗原（HLA）配型，但都不具有實際臨床意義。肝臟移植可以跨越MHC的限制。實際上，不使用免疫抑制藥物成功進行肝移植的試驗也有報道。肝臟較心臟、腎等其它臟器移植,其排斥反應發(fā)生率低,且程度較輕。匹茲堡器官移植研究所的Qian S等人最先在檢測小鼠肝移植后移植物和受者脾臟中淋巴細胞CTL活性時發(fā)現(xiàn)，直接從移植肝中分離出來的非實質(zhì)細胞（nonparenchymal cells，NPC）的CTL活性在術(shù)后第4～7天達高峰，術(shù)后14天起開始下降，隨后恢復至正常水平。這種移植肝浸潤淋巴細胞表現(xiàn)出的CTL活性由強到弱的過程，與前述的肝移植手術(shù)后的病理學變化相當吻合。為了明確移植肝內(nèi)浸潤淋巴細胞的轉(zhuǎn)歸，研究人員利用原位TUNEL檢測調(diào)亡的發(fā)生。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與同系小鼠肝移植在術(shù)后第4、7、14天僅表現(xiàn)出輕微的炎癥性細胞浸潤相比，同種異體肝移植肝中有大量的炎癥細胞浸潤。TUNEL檢出的調(diào)亡細胞在術(shù)后第4天開始出現(xiàn)，至術(shù)后第7天數(shù)量開始增加，隨后TUNEL陽性的細胞數(shù)量逐漸減少，至術(shù)后60天左右仍有少量的調(diào)亡細胞可能檢出。與此形成對比的是調(diào)亡的肝實質(zhì)細胞在任何時候檢測數(shù)量均很少，術(shù)后第7天時，數(shù)量少于調(diào)亡淋巴細胞的1/3。而在同系肝移植物中，調(diào)亡的浸潤性T細胞及實質(zhì)細胞的數(shù)量始終很少。證明移植物浸潤性細胞的原位調(diào)亡是肝移植耐受的機制之一。這樣，由于肝細胞龐大的數(shù)量和強大的分裂增生能力，使得供體肝臟在與受者免疫系統(tǒng)的較量中，比心臟、腎等更具優(yōu)勢地位，它能通過反向選擇將與其有較大親和力的免疫細胞通過誘導其活化到死亡，從而大大降低了排斥反應。

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