脂質(zhì)聚合物雜化納米粒的制備、影響因素及應(yīng)用論文

　　摘要:目的:綜述脂質(zhì)聚合物雜化納米粒的最新研究進展.方法:查閱近20年國內(nèi)外有關(guān)脂質(zhì)聚合物雜化納米粒文獻, 對脂質(zhì)聚合物雜化納米粒的制備方法、主要影響因素及其應(yīng)用現(xiàn)狀進行總結(jié).結(jié)果:核殼結(jié)構(gòu)脂質(zhì)聚合物雜化納米粒兼具脂質(zhì)體與聚合物納米粒兩種載體的優(yōu)勢, 可一定程度改善脂質(zhì)體和納米粒存在的穩(wěn)定性差、藥物滲漏等不足.結(jié)論:脂質(zhì)聚合物雜化納米粒是一種性能優(yōu)良, 具有廣闊發(fā)展前景的新型給藥系統(tǒng), 但目前尚需對穩(wěn)定性、在體藥效及安全性等問題做深入研究.

　　關(guān)鍵詞:脂質(zhì)聚合物雜化納米粒; 給藥系統(tǒng); 研究進展;

　　隨著納米技術(shù)與高分子材料學(xué)的發(fā)展, 推動納米給藥系統(tǒng)的不斷進步.納米結(jié)構(gòu)載體廣泛應(yīng)用于遞送不同類型治療劑 (小分子藥物、基因、蛋白等) 與診斷試劑[1], 其中常用的納米給藥系統(tǒng)主要有脂質(zhì)體、聚合物納米粒、聚合物膠束、藥物大分子共價結(jié)合物等, 可將藥物包載于載體內(nèi)或物理吸附于載體表面, 通過給藥系統(tǒng)自身特性或外界環(huán)境響應(yīng)下將藥物釋放于特定組織器官起到增效減毒的作用[2-4].其中可生物降解的聚合物納米粒和脂質(zhì)體作為兩類主要的載藥系統(tǒng), 被批準(zhǔn)上市并進入臨床試驗階段的治療劑也越來越多, 目前國內(nèi)外上市的脂質(zhì)體藥物逐漸增多, 國外已上市脂質(zhì)體有6個 (Doxil/Caelyx、Lipo-Dox、Myocet、Dauno Xome、Depo Cyte、Marqibo) , 聚合物納米粒1個 (Abraxane) , 已進入臨床試驗階段的有5個脂質(zhì)體 (anti-EGFR-ILs-dox、MM-302、MCC-465等) 與1個聚合物納米粒 (BIND-014) ;國內(nèi)已上市脂質(zhì)體有里葆多 (上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體) 、力樸素 (南京綠葉思科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的紫杉醇脂質(zhì)體) 、多美素 (石藥集團生產(chǎn)的鹽酸多柔比星長循環(huán)脂質(zhì)體) , 長春新堿、米托蒽醌、喜樹堿、伊立替康等多種抗癌藥物脂質(zhì)體處于各期臨床試驗階段[5-9].但兩種給藥系統(tǒng)在理化性質(zhì)及生物學(xué)特性方面均存在優(yōu)勢與不足.脂質(zhì)體具有良好的生物相容性與生物降解性, 天然磷脂無毒或低毒, 但存在藥物易滲漏且儲存時不穩(wěn)定等弊端[10-12].可生物降解的聚合物納米粒制備方法多樣、載體材料豐富、粒徑小且多功能載藥等特點深得廣大研究者的青睞, 但也同時存在制備過程中使用有毒的有機溶劑、親水性藥物的包封率偏低、在高吞噬性單核吞噬細胞系統(tǒng) (Mononuclear Phagocyte System, MPS) 識別與吞噬作用下使藥物在血液中循環(huán)時間短等不足[13-14].為了改善聚合物納米粒及脂質(zhì)體的自身局限性, 基于聚合物納米粒的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢及脂質(zhì)體的仿生特性, 研究者們開始研究將脂質(zhì)體與聚合物納米粒相結(jié)合的脂質(zhì)聚合物雜化納米粒 (Lipid polymer hybrid nanoparticles, LPHNPs) 目前, LPHNPs的研究報道相對較少, 本文對LPHNPs的制備方法、主要影響因素及應(yīng)用等方面進行綜述, 以期為LPHNPs的研究及進一步發(fā)展提供參考.

　　1 LPHNPs概述

　　LPHNPs是在脂質(zhì)體和聚合物納米粒的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型核殼結(jié)構(gòu)納米給藥系統(tǒng), 其結(jié)合了脂質(zhì)體和納米粒的優(yōu)點:具有粒徑可控且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、載藥量高且藥物可持續(xù)釋放、表面易修飾且可以自發(fā)形成等特點[15-18].Major M等[17]于1997年最先研究了一種基于交聯(lián)的云芝多糖陽離子納米粒 (60 nm) 外層包裹磷脂與膽固醇的混合物系統(tǒng), 可用于疫苗和藥物傳遞.LPHNPs主要由三層結(jié)構(gòu)組成[16,19-20]: (1) 聚合物核, 主要用于包載親 (疏) 水藥物并作為載體結(jié)構(gòu)的剛性支撐, 賦予脂質(zhì)層機械穩(wěn)定性; (2) 包裹于聚合物核外層的脂質(zhì)內(nèi)層, 主要作用是a.生物相容性的脂質(zhì)屏蔽以避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)快速清除;b.易于不同作用的表面修飾;c.防止水溶性藥物的快速滲漏, 達到長循環(huán)和控制釋藥的作用; (3) 外層PEG化磷脂層, 起到保持空間穩(wěn)定性和體內(nèi)長循環(huán)雙重作用;其中聚合物內(nèi)核與磷脂層主要通過疏水作用力、范德華力、靜電作用力連接, 聚合物柔性外殼與磷脂層通過共價鍵結(jié)合[17].有研究表明, 對PEG化脂質(zhì)外層的PEG鏈的端基進行改性可降低載體對免疫系統(tǒng)的補體激活作用, 從而降低免疫原性[21], 為LPHNPs作為有效載藥系統(tǒng)的進一步發(fā)展提供重要方向.

　　2 制備方法

　　2.1 兩步法及影響因素

　　2.1.1 兩步法

　　分別制備聚合物內(nèi)核與脂質(zhì)囊泡后將兩者通過直接水化、超聲或擠出使聚合物和脂質(zhì)囊泡融合制備而成.聚合物納米粒的制備方法主要有乳化溶劑揮發(fā)法[22]、納米沉淀法[23]與高壓乳勻法[24].脂質(zhì)囊泡與陰離子聚合物納米粒的融合可通過不同的方式完成, 脂質(zhì)膜可通過與聚合物納米�；鞈乙核�化, 或?qū)⒕酆衔锛{米粒與脂質(zhì)體共混后進行渦旋混合, 將共混液在高于脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度 (Tm) 加熱, 使脂質(zhì)發(fā)生重組, 包裹于聚合物納米粒表面[25].最后再經(jīng)過離心去除未吸附脂質(zhì)體、膠束或游離的聚合物納米粒, 得到LPHNPs.

　　2.1.2 兩步法制備LPHNPs的影響因素

　　(1) 囊泡的制備方法通常, 將水化介質(zhì)直接加入脂質(zhì)薄膜會形成粒徑大的多層囊泡, 但水化后再經(jīng)過超聲或膜擠出, 會形成粒度較小且多分散性指數(shù)較小的小單層脂質(zhì)體, 小單層囊泡與大多層相比, 脂質(zhì)更易于重組在納米粒表面.

　　Troutier等[25]以陽離子2-二油�；�羥丙基-3-N, N, N-三甲銨氯 (DPTAP) 、兩性二棕櫚酰磷脂酰膽堿 (DPPC) 等脂質(zhì)材料溶于三氯甲烷后制成脂質(zhì)薄膜, 再分別經(jīng)水化法、恒溫超聲與聚碳酸酯膜擠出3種方法制備囊泡, 水化法與超聲法制得的囊泡粒徑分別為250nm、500 nm, 膜擠出法的粒徑最小, 約100 nm.Sengupta S等[26]采用乳化溶劑揮發(fā)法制備聚合物核, 再將聚合物納米粒與囊泡混合物經(jīng)膜擠出法制備了同時包載阿霉素和考布他汀的LPHNPs, 其粒徑為180~200 nm, 且兩種藥物由于包載于不同部位使得兩種藥物的釋放速率不同.

　　(2) 脂質(zhì)組分的荷電性Troutier等[25]的研究表明, LPHNPs的分散性還與脂質(zhì)囊泡的帶電性有關(guān), 單獨使用一種類型的脂質(zhì), 如陽離子DPTAP或兩性DPPC制備脂質(zhì)囊泡時可以形成粒徑分布小、膠體穩(wěn)定性高的LPHNPs;當(dāng)同時使用DPPC與DPTAP制備脂質(zhì)囊泡時, 由于分別包裹陽離子DPTAP與包裹兩性DPPC的LPHNPs之間的靜電相互作用而易于使粒子聚集.此外, 含有較高比例的DPTAP脂質(zhì)組分對離子強度的敏感性較高, 其在電荷屏蔽作用下粒子聚集成粒徑偏大的LPHNPs, 表明離子強度對囊泡和粒子之間的相互作用影響較大[27].

　　(3) 囊泡與納米粒的表面積比值 (AV/AP) Carmona Ribeiro等[28]于1992年最先提出AV/AP的概念, 其中AV和AP分別代表脂質(zhì)囊泡和納米粒的總表面積, AV/AP是影響膠體穩(wěn)定性的主要因素.脂質(zhì)的量應(yīng)足以將內(nèi)核包覆完全, 否則不穩(wěn)定, 難以成形.如果脂質(zhì)過多, 容易形成空的脂質(zhì)殼, 導(dǎo)致粒子分布不均一.當(dāng)AV/AP較大且DPTAP的比例較高時, 脂質(zhì)囊泡有靜電穩(wěn)定劑的作用, 但AV/AP較小且DPTAP的比例較低時, 脂質(zhì)不能將納米粒完全包裹, 將陰離子納米粒核心暴露于包裹陽離子DPTAP的LPHNPs, 通過靜電相互作用聚集.由兩性離子DPPC制備的脂質(zhì)囊泡, 在低AV/AP時兩性離子DPPC由于自身的性質(zhì)使LPHNPs的靜電相互作用不敏感, 從而有效規(guī)避粒子聚集.

　　兩步法制備LPHNPs, 包封率、載藥量及藥物釋放行為也是其評價的指標(biāo).Agrawal等[29]以PLGA為聚合物核、以卵磷脂及二硬脂�；�磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 (DSPE–PEG) 為脂質(zhì)膜制備了載抗癌藥紫杉醇的LPHNPs, 將紫杉醇與c (RGD) fk制成前藥后, 其包封率可達81%.Hasan等[30]以PLGA及DOTAP為材料制備包載si RNA的LPHNPs用于前列腺癌治療, 其粒徑約200 nm, 包封率為32%~46%.但兩步法制備LPHNPs共孵育過程中, 磷脂完全覆蓋聚合物內(nèi)核前, 水溶性藥物的包封率會由于藥物分子的泄露而降低[31].同時, 兩步法由于分別制備聚合物納米粒和脂質(zhì)囊泡, 因而工藝較復(fù)雜費時.

　　2.2 一步法及影響因素

　　2.2.1 納米沉淀法

　　將聚合物和疏水性藥物溶解在與水相溶的有機溶劑中 (乙腈或丙酮) , 然后將有機溶劑在磁力攪拌下滴加到分散有磷脂和 (或) 磷脂衍生物的水溶液中, 水分散體需提前預(yù)熱至65~70℃, 聚合物沉淀為納米顆粒, 同時脂質(zhì)通過疏水作用自組裝在聚合物納米粒表面, 脂質(zhì)的疏水尾部附著于聚合物核, 而親水頭部則連接外部水環(huán)境, 并通過均質(zhì)或超聲以減小粒徑既得LPHNPs.

　　Valencia等[32]采用納米沉淀法制備LPHNPs, 研究結(jié)果表明, 為了獲得良好分散的脂質(zhì), 需在有機溶液加入之前將水分散體加熱.為了使脂質(zhì)均勻的包裹在聚合物核心的表面并有效揮發(fā)有機溶劑, 需經(jīng)磁力攪拌數(shù)小時, 再經(jīng)超速離心、超濾或透析純化得到的LPHNPs.

　　2.2.2 乳化溶劑揮發(fā)法

　　乳化溶劑揮發(fā)法分為單乳法與復(fù)乳法.

　　單乳法多用于包載脂溶性藥物分子.首先, 將聚合物與藥物分子溶解于與水互不相溶的有機溶劑 (二氯甲烷、氯仿) 作為油相.其次, 將一定量的磷脂通過水浴超聲、機械攪拌等方式分散在水中.然后, 將有機相與水相混合并在冰浴條件用探頭式超聲儀超聲, 有機相被分散成納米液滴, 形成O/W型乳液.有機溶劑可通過減圧旋蒸或攪拌過夜的方法除去, 即形成LPHNPs.其中, 脂質(zhì)也可以溶解于油相中[31].

　　復(fù)乳法 (W/O/W) 適用于包載不溶于任何有機溶劑的藥物分子.首先將藥物分子溶于水相中, 然后在包含聚合物及磷脂的有機相中乳化, 形成的W/O型初乳, 再于包含PEG-磷脂的水相中進行二次乳化形成W/O/W型復(fù)乳, 既得LPHNPs.復(fù)乳法與其他方法制備的LPHNPs的結(jié)構(gòu)略有不同: (1) 親水性內(nèi)腔外層包裹了一層內(nèi)層磷脂層; (2) 中間為聚合物層; (3) 外層磷脂層為PEG-磷脂層.

　　2.2.3 影響因素

　　已有研究表明, 一步法制備LPHNPs, 影響因素主要有脂質(zhì)種類、脂質(zhì)表面電性、脂質(zhì)與聚合物的質(zhì)量比、有機相與水相的體積比及聚合物的粘度等[33-34], 其中, 影響較顯著的是脂質(zhì)與聚合物的質(zhì)量比[35-37].

　　Zhang等[35]與Chan等[38]制備了以聚乳酸-羥基乙酸共聚物 (PLGA) 為核、卵磷脂與為脂質(zhì)的LPHNPs, 結(jié)果表明L/P的最優(yōu)比例為15%, 此時, 脂質(zhì)足以完全包裹聚合物核的表面從而形成粒徑為60~80 nm的穩(wěn)定LPHNPs.L/P過大時, 脂質(zhì)的濃度易于超過其臨界膠束濃度 (CMC) , 從而形成LPHNPs與脂質(zhì)體的混合物;L/P過小則會由于脂質(zhì)不能完全包裹納米粒而聚集.Cheow等[31]分別采用單乳法與復(fù)乳法以PLGA、卵磷脂為材料制備LPHNPs, 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), L/P (w/w) 小于15%, LPHNPs由于聚集, 其粒徑達到800~1 000 nm, L/P (w/w) 大于15%時, 其粒徑減小至260~400 nm, 考慮到產(chǎn)率 (產(chǎn)率是指最終LPHNPs的質(zhì)量除以初始的聚合物與脂質(zhì)的質(zhì)量和) , 將L/P (w/w) 的最優(yōu)值確定為30%, 其產(chǎn)率可達到80%.

　　有研究表明, L/P可通過影響脂質(zhì)對聚合物核心的覆蓋程度間接影響藥物的包封率、載藥量與釋放動力學(xué).包裹于聚合物核外層的脂質(zhì)層具有雙重作用, 首先, 它作為分子屏障起到防止包載于聚合物內(nèi)核的藥物在自組裝過程中滲漏, 從而實現(xiàn)高的包封效率;同時, 脂質(zhì)層的存在使溶解介質(zhì)遠離聚合物核心而延緩藥物釋放.L/P (w/w) 較大時, 會形成粒徑較小的LPHNPs從而具有較小的包封率與載藥量, 同時, 脂質(zhì)包裹于聚合物表面可改善表面張力從而減少藥物從聚合物中滲漏, 進而提高藥物包封率.乳化溶劑揮發(fā)法與納米沉淀法相比, 由于其可以制備粒徑較大的LPHNPs而有更高的包封率.Chan等[38]與Liu等[33]分別用納米沉淀法與溶劑揮發(fā)法制備包載紫杉醇的LPHNPs, 納米沉淀法制備的LPHNPs的粒徑為50~60 nm, 包封率為20%, 乳化溶劑揮發(fā)法制備的LPHNPs的粒徑為200~300 nm, 包封率為60%.

　　3 應(yīng)用

　　LPHNPs兼具聚合物納米粒與脂質(zhì)體的優(yōu)勢, 廣泛用于包載不同性質(zhì)的藥物 (親水性、疏水性、兩親性或離子型) 、si RNA、診斷試劑、熒光染料等, 用于疾病的診斷與治療.LPHNPs作為藥物遞送載體可單獨載藥、雙載藥或經(jīng)修飾后主動靶向給藥.

　　3.1 單載藥

　　LPHNPs作為藥物遞送載體, 廣泛應(yīng)用于遞送抗腫瘤化學(xué)藥物分子對抗不同癌細胞, Chih-Hang等[39]Zhang等[35]的研究結(jié)果分別表明, 宮頸癌及前列腺癌細胞對LPHNPs的攝取均高于未雜化納米粒.Liu等[33]以PLGA及二月桂酰磷脂酰膽堿 (DLPC) 為材料制備了包載紫杉醇 (PTX) 的LPHNPs, 體外釋放研究表明, 藥物7 d則可釋放完全, 而相同時間未雜化納米粒的累積釋放量只有30%, 其體外細胞毒性實驗表明, 載藥LPHNPs對MCF-7人乳腺癌細胞的細胞毒性是藥物溶液的6~7倍, 從而有效降低半數(shù)抑制濃度 (IC50) .

　　3.2 雙載藥

　　隨著生物分子與免疫實驗技術(shù)的發(fā)展, 生物治療如免疫治療、基因治療等, 已逐漸發(fā)展成為繼放療、化療與手術(shù)三大手段之后的第四類癌癥治療方法, 常將其作為一種輔助療法與三大常規(guī)方法聯(lián)合應(yīng)用.化療是一種全身治療方法, 傳統(tǒng)的化療藥物存在腫瘤多藥耐藥性 (multidrug resistance, MDR) 、腫瘤區(qū)低選擇性及低蓄積濃度和對正常組織細胞的毒副作用等問題.因此, 需不斷創(chuàng)新治療方法使問題得以改善.LPHNPs由于其獨特的核殼結(jié)構(gòu)及其程控式釋放藥物的特性引起人們廣泛關(guān)注.該體系可通過不同制備方法將一種藥物包裹于聚合物核, 磷脂層包載另一種藥物的同時將納米粒核包裹于脂質(zhì)殼中, 在增強藥效的同時可分別控制兩種獨立藥物的釋放速度.

　　Xiao Zhao等[40]采用復(fù)乳法制備了同時裝載化療藥物吉西他濱 (Gem) 及si RNA的LPHNPs.Gem可包裹于親水性聚合物內(nèi)核, 負(fù)電荷si RNA則通過靜電相互作用吸附于陽離子聚合物修飾的聚合物核外層, 脂質(zhì)雙層包裹于si RNA周圍.PEG化的脂質(zhì)雙層具有減少藥物泄漏、防止血清蛋白吸附[41]、保護si RNA不受免疫系統(tǒng)識別并防止吸附的si RNA被血液系統(tǒng)中其他帶正電荷的離子置換及等功能.LPHNPs可靶向到達腫瘤組織并有體內(nèi)長循環(huán)作用, 與聚合物納米粒相比, 其抗腫瘤活性明顯提高, 同時可有效防止癌細胞向正常組織轉(zhuǎn)移.

　　Sengupta等[26]采用兩步法制備了聚合物內(nèi)核與脂質(zhì)外殼分別裝載化療藥物阿霉素 (DOX) 與抗血管生成劑考布他汀 (COM) 的LPHNPs, 粒徑為180~200 nm, LPHNPs進入腫瘤細胞, 脂質(zhì)層分裂后可快速釋放COM以抑制腫瘤血管生長, 再釋放出DOX, 以殺死腫瘤細胞, 從而有效發(fā)揮血管抑制劑與化療藥物的協(xié)同作用且可降低血管抑制劑的副作用.有研究表明, 單獨給藥DOX與COM, COM開始起作用后DOX則不能進入腫瘤細胞, 因而不能發(fā)揮抗腫瘤作用.

　　3.3 靶向給藥

　　納米給藥系統(tǒng)經(jīng)靜脈給藥后, 容易被包括肝和脾在內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)非特異性攝取, 組織選擇性差, 從而在發(fā)揮藥效的同時產(chǎn)生較大毒性作用.目前肝癌的細胞毒性化學(xué)療法缺乏組織選擇性, 正常組織攝取了90%以上的治療藥物, 而腫瘤細胞只攝取了2%~5%的治療藥物[43].因此, 促進抗腫瘤藥物的高效遞送已成為亟待解決的關(guān)鍵問題.靶向納米給藥系統(tǒng)作為新一代腫瘤治療制劑, 不但可增加化療藥物療效, 而且可減少治療中的不良反應(yīng), 是抗腫瘤藥物的理想劑型, 具有廣闊應(yīng)用前景.

　　Wu等[44]采用一步法制備了葉酸修飾的同時載抗腫瘤化療藥物與磁共振 (MRI) 造影劑的LPHNPs (Gd-FLPNPs) , Gd-FLPNPs顯示良好的單分散性及穩(wěn)定性, 與第一個運用于臨床MRI造影劑的馬根維顯相比, 其順磁性提高近兩倍;Gd-FLPNPs的體外釋放結(jié)果表明, 與釋放介質(zhì)中不加還原劑蘇糖醇 (DTT) 相比, Gd-FLPNPs可在還原劑作用下快速釋放DOX.流式細胞、激光共聚焦及MTT實驗結(jié)果表明, 與非靶向修飾載體 (Gd-LPNPs) 相比, 經(jīng)葉酸修飾后由于受體配體間相互作用提高腫瘤細胞攝取, 并進一步提高其對人表皮癌細胞的毒性.

　　4 展望

　　LPHNPs自發(fā)現(xiàn)以來已取得巨大發(fā)展, 被廣泛應(yīng)用于遞送不同性質(zhì)的小分子藥物、診斷試劑及基因類藥物, 且其結(jié)構(gòu)優(yōu)勢在體內(nèi)、體外均已得到證實.LPHNPs作為一種新型給藥系統(tǒng), 是脂質(zhì)體與聚合物納米粒的結(jié)合體, 集兩種納米載體的優(yōu)勢于一體, 具有制備方法簡單、粒徑可控、高包封率、防止藥物滲漏、良好的血清及儲存穩(wěn)定性等特點, 且由于其獨特的核殼結(jié)構(gòu), 聚合物核與脂質(zhì)殼可分別包載兩種不同的藥物, 以達到減毒增效、同時達到診斷與治療作用、控制藥物釋放、靶向給藥或逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥等不同的目的.同時, LPHNPs作為非病毒載體無免疫原性, 從而不會激發(fā)細胞免疫應(yīng)答, 將蛋白、si RNA等基因類藥物包載于該載體中可避免其在進入細胞前酶的降解作用.目前, 在聚合物納米粒外層包裹天然紅細胞膜, 并將量子點包裹于納米粒, 同時配合化療或放療用于惡性腫瘤或其他疾病的診斷與治療具有一定的潛能.

　　目前, LPHNPs的研究主要關(guān)注其結(jié)構(gòu)與體外療效, 如何將體外療效轉(zhuǎn)化為體內(nèi)藥效也是其面臨的主要挑戰(zhàn)之一.膠體系統(tǒng)在液體環(huán)境中的穩(wěn)定性也是其存在的主要問題.穩(wěn)定性作為評價產(chǎn)品質(zhì)量的必要指標(biāo), 必須對LPHNPs在不同環(huán)境中的長期物理化學(xué)穩(wěn)定性進行系統(tǒng)評價, 評價參數(shù)主要有粒徑分布、藥物包封、體內(nèi)藥物蓄積、物理穩(wěn)定性等.此外, 安全性也是遞藥系統(tǒng)評價的重中之重, 所有進入人體的組成材料均必須是無毒或低毒, 同時需對空白粒子, 特別是不可降解或緩慢降解的納米粒子的毒性進行全面考察.產(chǎn)品研制后的最終目的是用于大規(guī)模生產(chǎn), 而新產(chǎn)品用于大生產(chǎn)的制備方法的可操作性、產(chǎn)品是否符合規(guī)定及終產(chǎn)品的成本高低也是評價其可行性的重要指標(biāo).目前LPHNPs的制備方法在簡單易操作的方向已取得較大進步, 但尚未確定適用于大生產(chǎn)的制備方法.

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